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Cientistas gaúchos investigam possíveis tratamentos de câncer infantil com compostos que modificam a embalagem do DNA

Os trabalhos de pesquisa contaram com o apoio da FAPERGS

Recentes trabalhos publicados por pesquisadores gaúchos trazem contribuições importantes para o tratamento de células de tumores de câncer pediátrico com compostos que modificam a embalagem do DNA, podendo induzir as células a adquirir características celulares neuronais normais e a perder propriedades malignas. Os trabalhos mencionados fazem parte de duas teses de doutorado concluídas recentemente no Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular da UFRGS, realizadas em parceria com o Hospital de Clínicas de Porto Alegre, do Instituto do Câncer Infantil – que é uma instituição privada sem fins lucrativos com sede em Porto Alegre – e com a colaboração do Setor de Oncologia Pediátrica (Pediatric Oncology Branch) do National Cancer Institute (NCI), parte dos National Institutes of Health (NIH), em Bethesda, EUA.

A abordagem da pesquisa é sobre as células de tumores de infância, que apesar dos protocolos combinatórios abrangendo quimioterapia, cirurgia e radioterapia propocionarem bons resultados, muitos pacientes ainda sofrem de um prognóstico ruim, principalmente do sarcoma de Ewing e o neuroblastoma.

Com a orientação do professor do Departamento de Farmacologia da UFRGS e Coordenador do Laboratório de Câncer e Neurobiologia do Centro de Pesquisa Experimental do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Rafael Roesler, as publicações das autoras das teses, e também primeiras autoras dos artigos, Barbara Kunzler Souza (trabalho com sarcoma de Ewing) e Viviane Rössner de Almeida (trabalho com neuroblastoma), apresentam resultados importantes na inibição de proteínas chamadas histona deacetilases (HDACs), que estão associadas à repressão gênica, reduzindo os níveis do gene anormal.

O professor Rafael Roesler concedeu uma entrevista à FAPERGS, relatando sobre estas experiências que duram cerca de seis anos e destaca a importância do investimento neste tipo de pesquisa – “a área de oncologia pediátrica é uma área em que há menos investimento por parte da indústria para desenvolvimento de novos tratamentos, em comparação com a oncologia de adultos. Por isso a pesquisa com investimento público e de instituições sem fins lucrativos que recebem doações privadas é particularmente fundamental”, ressaltou ele.

FAPERGS – Este tipo de câncer, sarcoma de Ewing, age como? Que tipo de problema ele acarreta?

 Rafael Roesler- O câncer é a principal causa de morte por doença na infância. O sarcoma de Ewing e o neuroblastoma, tumores pediátricos que abordamos nesses estudos, são encontrados nesta faixa etária. O tratamento atual é baseado na combinação de quimioterapia, radioterapia e cirurgia. O sarcoma de Ewing acomete, principalmente, crianças e adultos jovens, e o principal tecido atingido é osteomuscular. A cura pode ser atingida na maioria dos casos, mas alguns pacientes podem permanecer com sequelas graves, incluindo amputações. Possivelmente, o sarcoma de Ewing tenha origem em defeitos que ocorrem em células tronco neurais ou mesenquimais, ainda durante o período antes do nascimento, no desenvolvimento embrionário.Também trabalhamos em um dos artigos já mencionados, com células de neuroblastoma, um tumor do sistema nervoso periférico que é responsável por 15% das mortes por câncer em pacientes pediátricos e o tumor mais comum em bebês. Propomos que tanto o sarcoma de Ewing como o neuroblastoma são tumores que podem se originar de defeitos do desenvolvimento no período embrionário, envolvendo, entre outros mecanismos, alterações epigenéticas em células-tronco.

FAPERGS- No que consiste a pesquisa?

Rafael Roesler- Abordamos os mecanismos de regulação epigenética das células de sarcoma de Ewing. Mecanismos epigenéticos são aqueles que regulam o nível de expressão de genes, por exemplo, enzimas com capacidade de modificar a cromatina, estrutura que “empacota” o DNA, alteram a acessibilidade do DNA através de sua contração e relaxamento, levando a uma ativação ou inativação da expressão de genes. No sarcoma de Ewing e outros tumores pediátricos, por exemplo, neuroblastoma, com o qual também trabalhamos, parece haver uma reprogramação do estado epigenético, de forma que genes que ajudam a célula a se manter em um estado mais parecido com o de células tronco permanecem ativados, enquanto genes que induzem a diferenciação (“amadurecimento” e especialização das células) ficam inibidos. Modulamos proteínas chamadas histona deacetilases (HDACs), que regulam a contração da cromatina, ou seja, estão associadas à repressão gênica. Dessa forma, criamos a hipótese de que, se inibíssemos essas enzimas em células de sarcoma de Ewing poderíamos ativar genes que foram silenciados no processo de transformação maligna durante o desenvolvimento. Nesse sentido, quando induzimos a inibição dessas proteínas, observamos uma diminuição da capacidade de sobrevivência e reprodução das células tumorais, e ainda elas mostraram indícios que se diferenciam e se tornam mais parecidas com neurônios normais maduros.

O sarcoma de Ewing tem uma alteração molecular típica, o surgimento de um gene de fusão anormal (um oncogene) chamado EWS/FLI1, que está na origem do tumor e comanda as alterações epigenéticas anormais. Um dos resultados importantes que obtivemos foi que a inibição de HDACs reduziu os níveis desse gene anormal.

É possível que esses tumores sejam resultado de erros no desenvolvimento de células-tronco da crista neural (que dá origem ao sistema nervoso) no período embrionário. A alteração anormal na programação epigenética pode estar na origem do surgimento e crescimentos desses tipos de câncer. Quando usamos compostos químicos que ajudam a modificar, talvez reverter essa programação epigenética, observamos efeitos antitumorais nas células cultivadas em laboratório.

FAPERGS- Quais serão os próximos passos para que os pacientes possam se beneficiar deste resultado da pesquisa?

Rafael Roesler- Nossa proposta é que medicamentos que tenham ação na regulação epigenética possam ser testados em estudos clínicos, em conjunto com a quimioterapia, radioterapia e cirurgias já utilizadas em pacientes com esses tumores. Em nível internacional, já há vários novos fármacos sendo desenvolvidos em fase experimental, com base na ação em mecanismos epigenéticos, e alguns já estão em uso para algumas doenças.

A área de oncologia pediátrica é uma área em que há menos investimento por parte da indústria para desenvolvimento de novos tratamentos, em comparação com a oncologia de adultos. Por isso a pesquisa com investimento público e de instituições sem fins lucrativos que recebem doações privadas é particularmente fundamental.

Pretendemos agora validar e ampliar esses resultados que obtivemos em células cultivadas, para modelos in vivo e também tumores extraídos diretamente de pacientes, além de explorar com mais detalhes as alterações biológicas em nível celular e molecular. Gostaríamos de conseguir determinar a origem exata desses tipos de tumores, quais células sofrem alterações e se tornam malignas. Também queremos explorar as similaridades entre células de tumores pediátricos e células-tronco normais. Parte dessa continuidade do trabalho será realizada pelo desenvolvimento do projeto aprovado pela FAPERGS no Edital 02/2017- Programa Pesquisador Gaúcho.

FAPERGS- Qual a importância do investimento da FAPERGS neste trabalho de pesquisa?

Rafael Roesler- A FAPERGS tem um papel fundamental no investimento desse tipo de pesquisa. Sabemos que, internacionalmente, a maior parte dos tratamentos inovadores aprovados no mundo tem origem no conhecimento gerado por pesquisa básica apoiada pelo setor público. O National Cancer Institute (NIH) nos EUA é o maior exemplo disso.

Esse trabalho está inserido no projeto intitulado “Alterações celulares induzidas por moduladores epigenéticos em tumores sólidos pediátricos”, aprovado recentemente no Edital FAPERGS 02/2017 – Programa Pesquisador Gaúcho – PqG, que será desenvolvido pela equipe e pelas instituições que participam do trabalho. Barbara Kunzler Souza segue trabalhando no projeto como nossa pesquisadora de pós-doutorado.

Também tivemos apoio e recursos financeiros das seguintes instituições: Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico – CNPq; Programa Nacional de Apoio à Atenção Oncológica – PRONON do Ministério da Saúde; Instituto do Câncer Infantil; Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – CAPES; Hospital de Clínicas de Porto Alegre e do National Institutes of Health (EUA).

FAPERGS- Quais os atores desta pesquisa?

Rafael Roesler- Além das autoras das teses, também houve a colaboração da Dra. Carol J. Thiele, referência internacional em pesquisa em oncologia pediátrica, Coordenadora da Seção de Biologia Celular e Molecular do Setor de Oncologia Pediátrica do National Cancer Institute, em Bethesda, EUA. Em especial, destacamos a participação da Dra. Caroline Brunetto de Farias, coordenadora de Pesquisa Celular e Molecular do Instituto do Câncer Infantil – ICI, dos integrantes da diretoria do ICI, Drs. André Brunetto e Algemir Lunardi Brunetto e do Serviço de Oncologia Pediátrica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre e de um de seus médicos oncopediatras que também é coautor da pesquisa e Professor da Faculdade de Medicina da UFRGS, Dr. Lauro Gregianin.

Abaixo a lista dos autores nas referências dos artigos publicados:

Sobre sarcoma de Ewing: Souza, B.K., da Costa Lopez, P.L., Menegotto, P.R., Vieira, I.A., Kersting, N., Abujamra, A.L., Brunetto, A.T., Brunetto, A.L., Gregianin, L., de Farias, C.B., Thiele, C.J., Roesler, R. Targeting histone deacetylase activity to arrest cell growth and promote neural differentiation in Ewing sarcoma. Molecular Neurobiology 2018, doi: 10.1007/s12035-018-0874-6 (preprint em: https://www.biorxiv.org/content/early/2018/01/16/191700).

Sobre neuroblastoma: Almeida, V.R., Vieira, I.A., Buendia, M., Brunetto, A.T., Gregianin, L.J., Brunetto, A.L., Klamt, F., de Farias, C.B., Abujamra, A.L., Lopez, P.L.D.C., Roesler, R. Combined treatments with a retinoid receptor agonist and epigenetic modulators in human neuroblastoma cells. Molecular Neurobiology 2017, 54: 7610-7619.

Fonte: FAPERGS

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